Doença de Alzheimer
A Influência dos Esteróides Sexuais

César Eduardo Fernandes, Salim Wehba,
Nilson Roberto de Melo, Rogério Bonassi Machado

A demência é uma síndrome que se caracteriza por alteração da personalidade, controle deficiente dos impulsos e desenvolvimento de múltiplas deficiências cognitivas. São em geral quadros crônicos e progressivos, caracterizados por perda progressiva da capacidade intelectual (déficit de memória, capacidade de julgamento e pensamento abstrato) e inabilidade física dos pacientes acometidos.

Inicialmente se observa comprometimento da memória, em especial para fatos recentes. Podem também estar comprometidas a capacidade de atenção e de concentração, ainda que nessa etapa da doença essas deficiências possam ser pouco valorizadas. As mudanças de personalidade se expressam com perda da espontaneidade e tendência ao afastamento social. Com o progredir da doença, observa-se agitação, irritabilidade, diminuição da capacidade de se vestir adequadamente, desorientação no tempo e no espaço e perda do controle vesical e intestinal.

Caminham os portadores de demência para um estágio final de dependência parcial ou absoluta para as mínimas atividades diárias, havendo a necessidade de cuidados e vigilância contínua de familiares ou de instituições de internação.

Inúmeras são as causas de estados demenciais (Tabela 1), havendo entre estas, nos dias atuais, grande interesse pela doença de Alzheimer (DA), em face de sua alta e crescente incidência mormente após os 65 anos de idade. O curso da doença é inexorável e o seu tratamento atual frustrante. Após os primeiros sintomas, a morte costuma ocorrer entre 2 e 20 anos (média de 6 a 8 anos), geralmente por problemas respiratórios ou em decorrência da saúde debilitada. Indivíduos que têm o desenvolvimento mais tardio da doença podem vir a falecer por outras causas.

Esses pacientes são tratados por neurologistas e psiquiatras, não parecendo as mulheres acometidas, em princípio, beneficiar-se do acompanhamento concomitante com ginecologistas. De outra parte, esses especialistas também não vêem, à primeira vista, uma maneira de contribuir para minimizar o risco do desenvolvimento da DA ou alterar o seu curso em pacientes nas quais a doença se estabeleceu.

Nos últimos tempos, no entanto, evidências têm se acumulado dando conta de que a DA acomete mais as mulheres que os homens e que os hormônios sexuais, em particular os estrogênios, parecem estar implicados no risco para o seu desenvolvimento e também no curso da doença.

Essas razões fundamentam o interesse dos ginecologistas pelo estudo da DA, não bastasse o caráter generalista dessa especialidade, que coloca esse médico como provedor de cuidados gerais de saúde feminina além de cuidados próprios da especialidade.

A DA é a causa mais freqüente de demência do idoso, sendo descrita pela primeira vez em 1906 por Alois Alzheimer. Mostra incidência crescente com a idade, acometendo aproximadamente 5% dos indivíduos com mais de 65 anos e 30% dos acima de 80 anos. As mulheres são mais acometidas que os homens na proporção de 3:1, mesmo depois de ajustado em relação à idade, demonstrando a maior vulnerabilidade do sexo feminino1 (Figura 1).

A prevalência da doença dobra a cada 4,5 anos33,34. Pode em alguns casos se manifestar precocemente, entre a quarta e sexta décadas de vida, apresentando nesses casos curso mais sério.

Etiopatogenia da Doença de Alzheimer

A deterioração do tecido cerebral observada na DA caracteriza-se fundamentalmente por redução do número de neurônios (morte neuronial) e comprometimento da função dos neurônios remanescentes, com decréscimo na síntese dos neurotransmissores e na condução do impulso nervoso pela diminuição da sinaptogênese (Figura 2). Diante da incapacidade de regeneração do tecido nervoso, os sintomas cognitivos, comportamentais e afetivos instalam-se em decorrência desse comprometimento morfológico e funcional que se observa na DA.

Inúmeros fatores podem produzir lesão ou morte neuronial, implicando ao final no aparecimento dos sintomas cognitivos, comportamentais e afetivos que caracterizam a DA. Por outra parte, a relação dos fatores de risco e proteção atualmente considerados para a DA estão na sua totalidade catalogados na Tabela 2.

Fatores de risco

. idade avançada . história familiar de demência ou DA

. história familiar de síndrome de Down . depressão

. traumatismo cranioencefálico . uso de solventes

. intoxicação por alumínio . nível educacional baixo

. campo eletromagnético . sexo feminino

. fratura de quadril . histerectomia

. hipertensão arterial . diabetes mellitus

. infarto do miocárdio . anestesia geral

. fibrilação atrial . hipotireoidismo

Fatores de proteção

. ácido nicotínico

. antioxidantes

. medicações antiinflamatórias

. TRH pós-menopáusica

Em que pese a doença comprometer o peso das pacientes, observa-se maior incidência da DA em mulheres magras comparadas às obesas e igualmente uma correlação positiva entre infarto do miocárdio e esse estado demencial. Especula-se que o hipoestrogenismo subjacente nessas circunstâncias seja o fator etiopatogênico comum entre essas entidades nosológicas35,36.

Ao lado da idade avançada, o fator de risco mais consistente para a DA é a história familiar de demência, havendo o dobro do risco quando esses antecedentes estão presentes2. Esse aumento do risco com o antecedente de história familiar pode ser devido a fatores ambientais comuns entre os membros de uma mesma família, a predisposição genética ou a ambos, ainda que não se tenha no presente momento o exato conhecimento da herança genética nessa doença. De outra parte, no entanto, algumas mutações dominantes nos cromossomos 14, 1 e 21, ligados ao início precoce da demência entre a 4a e 6a décadas de vida, têm sido descritos.

Em contrapartida, é infreqüente a associação dessas mutações cromossômicas com o início tardio da doença. Esse grupo com mais idade é fortemente influenciado pelo polimorfismo da apoliproteína E (Apo-E), uma das lipoproteínas plasmáticas, que é codificada pelo cromossomo 193. Essa lipoproteína dentro do cérebro interage com o fragmento protéico b-amilóide, propiciando seu depósito no tecido cerebral, que, como veremos, se constitui no achado histológico mais característico da DA. A presença do alelo E4 de Apo-E não é necessário nem suficiente para o aparecimento da doença, muito embora a sua presença eleve o risco em aproximadamente 3 vezes4.

O envelhecimento cerebral parece ter início aos 50 anos. Observa-se redução do volume e do peso cerebral, que é lento e progressivo. Na DA, por sua vez, a perda neuronial é excessiva.

Em decorrência do déficit de neurônios ocorre atrofia cerebral generalizada. Pode-se notar um aumento dos ventrículos, dos sulcos corticais e do espaço subaracnóide. A atrofia dos lobos temporais, em particular da região medial, relaciona-se com o declínio cognitivo. Os achados histológicos mais freqüentes são as placas senis ou neuríticas, constituídas por depósitos de células nervosas degeneradas com núcleo central de substância amilóide e fusos neurofibrilares no interior dos neurônios. Os achados histológicos mais comumente encontrados na histologia cerebral estão relacionados na Tabela 3.

Ainda que complexo e não inteiramente desvendado é interessante que se conheçam o metabolismo da proteína precursora amilóide (APP) e seu papel na DA. Essa proteína é encontrada em todas as células eucarióticas de mamíferos38. Algumas moléculas de APP no seu metabolismo são clivadas dentro de uma porção considerada dominante denominada Ab, pela atividade de uma enzima designada como a-secretase. Nessas circunstâncias, a porção Ab é fracionada, não permanecendo essa fração dominante intacta38 (Figura 4).

A clivagem dentro da fração Ab produz uma substância resultante de 9 quilodáltons que contém um fragmento carboxiterminal38 e um grande fragmento aminoterminal solúvel denominado s-APP. Esse fragmento solúvel é eliminado do organismo juntamente com os fluidos corpóreos38. Esse caminho é estimulado por ativadores da proteína C-cinase38.

Um outro caminho mediado pela enzima denominada b-secretase envolve a clivagem da APP na porção aminoterminal, conservando íntegra a fração dominante Ab. Dessa forma, produz-se uma molécula "s-APP-like"38, porém potencialmente amiloidogênica, isto é, não-solúvel, que quando depositada no parênquima cerebral é responsável pelas alterações neuropatológicas da doença de Alzheimer 38, gerando as placas amilóides interneuronais, também denominadas de placas senis ou placas neuríticas.

O diagnóstico da DA é feito com base em três critérios:

Vê-se pelos critérios acima que a DA é diagnosticada fundamentalmente por exclusão de causas específicas de estados demenciais, sendo o seu diagnóstico definitivo estabelecido apenas por exame anatomopatológico do tecido cerebral. Essa dificuldade diagnóstica obviamente traz óbices, em particular quando se quer acompanhar pacientes em protocolos de pesquisa para estudo da eficácia de fármacos no curso da doença e para se estabelecer o prognóstico dos pacientes.

Pode-se na atualidade medir o grau de morte neuronial (por exemplo no hipocampo) com grande sensibilidade por meio de estudos de neuroimagem, como se observa com a ressonância magnética de alta resolução. Ademais, consegue-se também a medida dos neurotransmissores cerebrais ou de outros aspectos da função cerebral com técnicas funcionais de neuroimagem a exemplo da emissão de pósitrons em tomografia computadorizada (PET scan).

De outra parte, em que pesem pesquisas em curso, não se têm identificado até o presente momento marcadores bioquímicos plasmáticos ou no fluido cerebroespinhal que possam conduzir ao diagnóstico definitivo da DA. Algumas tentativas têm sido realizadas com medidas no fluido cerebroespinhal de proteína b-amilóide, de proteína-t e testes genéticos incluindo a pesquisa do genótipo para apolipoproteína E (Apo-E)5-8. Esses estudos genéticos por sua vez têm limitações éticas, visto que, embora os portadores assintomáticos desse traço genético tenham um maior risco para o desenvolvimento da DA, não necessariamente desenvolverão a doença.

O tratamento das doenças degenerativas em curso, via de regra, apresenta resultados muito precários, visto no mais das vezes não haver meios de impedir ou retardar o seu curso.

As medicações atualmente disponíveis e em pesquisa para o tratamento da DA estão direcionadas para a melhora dos sintomas cognitivos e dos distúrbios comportamentais. Os resultados alcançados com as medicações disponíveis no momento são decepcionantes.

É desejável que drogas utilizadas possam ao mesmo tempo melhorar os sintomas e impedir ou atenuar a velocidade de progressão da doença. Com esses objetivos, as medicações teriam de atuar impedindo a morte neuronal ou promovendo o reparo tecidual perante agressões e melhorando sua função (capacidade de síntese de neurotransmissores e de sinaptogênese).

O estudo da eficácia terapêutica de medicamentos no tratamento da DA apresenta alguns óbices. O desenvolvimento de drogas em laboratório e a comprovação de sua eficácia biológica são dificultados em face da não-existência de marcadores definidos da doença anteriormente mencionados, de o diagnóstico definitivo ser estabelecido apenas com base na histopatologia do tecido cerebral e da longa evolução da enfermidade em boa parte dos casos.

As medicações de geração atual incluem os inibidores da colinesterase (cujo mecanismo de ação eleva o nível do neurotransmissor acetilcolina) e drogas colinérgicas receptor-específicas.

A tacrina, um inibidor da colinesterase, foi a primeira substância aprovada para tratamento da DA. Apresenta eficácia modesta em um pequeno número de pacientes, havendo durante o seu uso a necessidade de estudos de função hepática em virtude da sua toxicidade. Outra dificuldade do seu emprego reside no seu modo de administração. A família ou a instituição responsável precisa ser orientada para dar a medicação ao paciente quatro vezes ao dia, sendo isso, no mais das vezes, um fator complicador para boa adesão ao tratamento. O donepezil, recentemente aprovado nos EUA, é mais cômodo de ser usado.

Muitas drogas estão atualmente sendo testadas para o desenvolvimento da chamada segunda geração de terapêutica sintomática. Atuam em sub-tipos específicos de receptores colinérgicos (receptores muscarínicos – sub-tipo M1). Procura-se evidentemente, com essa seletividade de receptores, mais eficácia e menos efeitos colaterais que os anticolinesterásicos atuais. Alguns estudos iniciais nessa área parecem encorajadores9-12.

Há também interesse em melhorar os sintomas não-cognitivos freqüentes na DA (alucinações, desilusões, depressão e agitação). Não existem muitos trabalhos que procuram uma melhor compreensão da origem desses sintomas, parecendo, no entanto, haver comprometimento nos sistemas noradrenérgicos e serotoninérgicos.

Alguns tratamentos são considerados com o propósito de atenuar o desenvolvimento da doença por retardar a morte das células nervosas. Evidências epidemiológicas e de estudos experimentais sugerem que medicações antiinflamatórias, nicotina e substâncias antioxidantes possam ter efeito protetor sobre os neurônios. O desafio de comprovação de eficácia dessas drogas reside na dificuldade de comprovação de seu real efeito biológico na proteção do dano celular em estudos randomizados. Não se pode descartar que o benefício verificado com a utilização dessas drogas se deva a um efeito sobre os sintomas e não a um real efeito biológico de restauração neuronal ou de redução de morte celular.

Vê-se pelo exposto que o tratamento atual é ainda bastante embrionário e desalentador. Há necessidade de urgentes pesquisas para o desenvolvimento de drogas realmente eficazes para atenuar o risco do desenvolvimento da DA, particularmente nos indivíduos mais propensos, e melhorar os sintomas daqueles já portadores da doença.

O estado dimórfico sexual do cérebro é conhecido de longa data e tem sido atribuído às diferenças nos esteróides sexuais que caracterizam homens e mulheres.

Uma observação interessante de se registrar é que o declínio do volume cerebral que se observa em ambos os sexos com o envelhecimento é mais precoce em mulheres que em homens, iniciando nas primeiras ao redor da quinta e sexta décadas de vida, enquanto no sexo masculino começa apenas na sexta e sétima décadas. Por meio de comprovação por estudos de ressonância magnética cerebral, observa-se que também as mulheres pós-menopáusicas apresentam uma maior atrofia e perda de volume no hipocampo e lobo parietal que os homens, denotando igualmente um comportamento diferente do tecido cerebral entre os dois sexos21.

Por outro lado, estudos de neurobiologia e estudos comportamentais demonstram de maneira convincente que os estrogênios influenciam funções cerebrais. Os estrogênios atravessam prontamente a barreira hemato-encefálica e podem interagir com receptores de membrana e com seus receptores nucleares no tecido cerebral, influenciando a síntese de proteínas e de fatores de crescimento13.

A diversidade de efeitos do estrogênio no cérebro sugere que sua ação se faz além do hipotálamo e área pré-óptica, que são as regiões tradicionais para estudo da ação dos esteróides sexuais ovarianos no sistema nervoso central (SNC). Realmente, o mapeamento de receptores celulares que modulam ação genômica mostra a presença de receptores de estrogênios e progesterona na amígdala, hipocampo e locus ceruleos, entre outras regiões do cérebro, ainda que em menores concentrações que as observadas no hipotálamo. Entretanto, a presença desses receptores em áreas cerebrais distintas evidencia sua ação nesses sítios e permite considerar mecanismos alternativos envolvendo os receptores de membrana com interferência nas funções desses neurônios. Vários são os efeitos cerebrais dos estrogênios descritos (Tabela 4).

Existem evidências do efeito dos estrogênios na função, no crescimento e no reparo neuronal. A adição de estrogênios em culturas de neurônios in vitro promove o crescimento neurítico e a viabilidade neural14,15. Esses efeitos também podem ser observados em experimentação animal. Em ratas, após a ooforectomia ocorre involução da região CA-1 do hipocampo, que é a região, como se sabe, envolvida com a memória e o aprendizado. A arquitetura neuronal e a densidade sináptica são restauradas quando se faz a reposição estrogênica nesses animais16. Igualmente, outros estudos também em roedores demonstram que esses hormônios atuam aumentando a densidade dendrítica com estímulo de novas sinapses no hipotálamo e incrementam os neurônios piramidais e seus dendritos no hipocampo49, interferindo dessa forma com a função dos neurônios hipotalâmicos responsáveis por produção hormonal.

De outra parte, os estrogênios aumentam os receptores do fator de crescimento neuronal (NGFR), promovendo a proliferação dos neurônios e sua diferenciação44,45, particularmente dos neurônios colinérgicos da região frontal do córtex cerebral, do hipotálamo e do hipocampo. Mister se faz referir aqui que na DA existe importante comprometimento dos neurônios colinérgicos (atrofia colinérgica), que estão envolvidos com a memória e o aprendizado. Outrossim, ressalte-se também que os neurônios colinérgicos têm receptores para estrogênios, podendo portanto a função e a viabilidade dessas células ser influenciadas por esses hormônios17,18.

No mesmo modelo de experimentação animal, observa-se no hipocampo perda de mRNA para o NGF (fator de crescimento neural) e para o BDNF (brain-derived neurotrophic factor), que à semelhança da observação acima relatada se restaura quando da reposição hormonal. Em que pese não ser bem conhecido o papel dos fatores neurotrópicos no desenvolvimento e organização estrutural do cérebro, experiências recentes demonstram sua participação no envelhecimento cerebral. Em ratos e também em humanos, o envelhecimento cerebral mostra atrofia de neurônios, principalmente os colinérgicos das regiões dos núcleos basais anteriores, hipocampo e amígdala, que são as regiões mais comprometidas na DA. Em ratos, essas alterações são associadas com progressiva piora da memória espacial38,44,45.

Pode-se depreender dessas observações que os estrogênios por meio de sua ação neurotrófica facilitam a reparação dos neurônios perante agentes deletérios decorrentes do envelhecimento natural ou em conseqüência da DA.

Um dos principais benefícios hoje considerados da terapêutica de reposição estrogênica (TRE) é a redução da morbidade e mortalidade feminina pós-menopáusica por doenças cardiovasculares (DCV). Os estrogênios previnem o desenvolvimento de DCV através de inúmeras ações, com lugar central para o aumento de fluxo sangüíneo em usuárias dessa modalidade terapêutica. Os estrogênios atuam no endotélio vascular e na sua função vasomotora39 impedindo a vasoconstricção40 e estimulando os fatores de relaxamento do endotélio (EDRF)41-44, promovendo a vasodilatação. Nas mulheres menopáusicas, a administração de estrógeno aumenta o débito cardíaco e o fluxo arterial sistêmico, incluindo o fluxo sangüíneo na artéria carótida interna42 e o fluxo cerebral20,43 (Figura 5).

De extrema importância também são os níveis de glicose no SNC. O tecido cerebral é bastante sensível às flutuações da glicemia plasmática, sendo a glicopenia extremamente tóxica para as células cerebrais47.

Sabemos de outra parte que o hipoestrogenismo interfere com o metabolismo dos carboidratos no período da pós-menopausa. Após ajustamento para o volume do cérebro, as mulheres também demonstram maior redução do metabolismo da glicose no hipocampo. Nessa área do cérebro o transporte de glicose é dependente de estrogênios22.

Pode-se dessa forma especular que o declínio do metabolismo da glicose observada no hipocampo contribui para a perda acelerada de neurônios nessa região do cérebro. Assim, os efeitos benéficos do estrogênio sobre o transporte de glicose e o metabolismo intracelular seriam importantes para atenuar esse fenômeno e contribuiriam para melhorar a função dessa área relevante para as funções cognitivas.

Os estrogênios têm ação sobre vários sistemas de neurotransmissores, incluindo acetilcolina, noradrenalina e serotonina, entre outros23-29. Os neurônios colinérgicos da base anterior do cérebro, noradrenérgicos do locus ceruleos e serotoninérgicos da rafe mediana enviam neurônios, a grande distância, para outras regiões cerebrais e cada um desses pode ser afetado pela DA.

Os estrogênios interagem com o sistema colinérgico que, conforme referido anteriormente, estão envolvidos nos processos de atenção, memória e aprendizado. Experimentos com ratas ooforectomizadas e sob reposição estrogênica revelam a indução da acetilcolina-transferase (ChAT), uma enzima limitante para a síntese da acetilcolina. Existem evidências de aumento da atividade da ChAT na região basal anterior do cérebro cerca de dez dias após administração de estradiol. Os estrogênios também parecem influenciar os níveis de acetilcolinesterase, sugerindo que um efeito neurotrófico geral sobre os neurônios colinérgicos possa ocorrer com a administração desses hormônios.

São descritas diferenças sexuais no sistema serotoninérgico em estudos animais, parecendo a serotonina e seu principal metabólito, o ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), se encontrar em maiores concentrações em praticamente todas as regiões cerebrais de ratas comparadas com animais do sexo masculino. Achados similares também são vistos na atividade serotoninérgica nesses animais30-33.

Não se conhece com exatidão o modo de atuação dos esteróides sexuais sobre o tônus serotoninérgico. Especula-se sobre uma maior captação celular de seu precursor – triptofano –, uma maior ativação das enzimas responsáveis pela síntese de serotonina e uma maior inibição das enzimas relacionadas com a sua degradação, em particular da monoaminoxidase. Observam-se, no entanto, variações da atividade da serotonina com a flutuação hormonal do ciclo estral e efeitos positivos do tratamento estrogênico isolado ou estroprogestativo de ratas ooforectomizadas sobre o sistema serotoninérgico34.

É bastante plausível que os efeitos dos estrogênios sobre o tônus cerebral dos diferentes neurotransmissores possam ter influência no desenvolvimento e no curso da DA, mormente os efeitos demonstrados sobre o metabolismo da acetilcolina.

De outra parte, o hipoestrogenismo associa-se com um aumento da Apo-E que, como vimos, dentro do cérebro interage com o fragmento protéico b-amilóide, propiciando o seu depósito nas placas neuríticas que se constituem em um importante elemento diagnóstico na histopatologia da DA. Estudos demonstram que a reposição estrogênica diminui os níveis de Apo-E, o que em princípio atenua o risco da DA52,53,54. Na mesma direção, contribuindo para a diminuição da formação das placas neuríticas e redução da agressão ao tecido cerebral com perda de neurônios, está a redução da interleucina-6 e a diminuição do estresse oxidativo (efeito antioxidante) que se observa com a administração de estrogênios50,51.

Por fim, é importante mencionar o efeito dos estrogênios no metabolismo da APP e da sua fração não-solúvel b-amilóide (tóxica para o tecido nervoso). Os estrogênios parecem estimular a enzima a-secretase que quebra a APP no seu núcleo de dominância Ab, produzindo um fragmento solúvel não-tóxico (sAPP), sendo que o hipoestrogenismo facilita a formação da fração amiloidogênica. Existem evidências experimentais desse fato.

Num estudo em que se utilizou cultura de células contendo receptores para estrogênio (ZR.75 – células de câncer de mama) e se adicionou 17b- estradiol em concentrações fisiológicas, pode-se observar aumento do metabolismo do fragmento solúvel da APP por aumento da atividade a- secretase38. Esse aumento de atividade da enzima a-secretase parece se dar em face do aumento dos níveis ou da atividade da proteína C-cinase, sendo mediados por fatores de crescimento de polipeptídeos38.

Vistos os inúmeros efeitos benéficos dos estrogênios sobre o SNC, vários estudos33,55,56,57,58 procuraram demonstrar a associação entre a deficiência estrogênica da pós-menopausa e a influência da hormonioterapia de reposição sobre o risco do desenvolvimento e o curso da DA. A análise dos relatos iniciais, no entanto, não foram consistentes, por falhas metodológicas, principalmente em decorrência da dificuldade sobre o real diagnóstico da DA nos pacientes incluídos e para a avaliação do uso de estrogênios, visando à comparação de usuárias e não-usuárias.

Recentemente, Paganini-Hill & Henderson (1996)59 demonstraram ocorrer redução na mortalidade relacionada à doença de Alzheimer em usuárias pregressas de estrogênios. Os autores realizaram estudo de coorte, caso-controle, numa população residente em Leisure World Laguna Hills, comunidade de idosos de classe média alta no sul da Califórnia.

Distribuíram inicialmente por via postal questionários referentes à saúde dos habitantes, incluindo doenças e tratamentos efetuados, em junho de 1981. No período de junho de 1981 a dezembro de 1995, 3.760 das 8.877 mulheres que responderam ao questionário já haviam morrido. A doença de Alzheimer foi considerada após verificação do atestado de óbito em 248 mulheres. Para cada caso de óbito por DA foram selecionados 5 controles, que incluíam pacientes que morreram por outro motivo.

Nesse estudo, o risco relativo para a doença de Alzheimer foi significativamente menor em usuárias de estrogênios (RR 0,65 – IC 95%, 0,49 – 0,88), independentemente da via de administração utilizada. Doses maiores de estrogenioterapia por via oral correlacionaram-se a menor risco relativo (RR 0,48 – IC 95%, 0,19 – 1,17). Os autores sugerem, diante dos resultados, que a terapêutica de reposição hormonal pode prevenir ou retardar o desenvolvimento da doença de Alzheimer em mulheres na pós-menopausa.

Questiona-se, no entanto, essas conclusões em virtude da metodologia utilizada, baseada em informações dos próprios pacientes ou familiares e diagnósticos colhidos nos atestados de óbito, com óbvias limitações à interpretação dos resultados. Esses mesmos autores já haviam publicado resultados semelhantes anteriormente (55).

Em outro estudo populacional, Tang et al. (1996)60 observaram 1.282 mulheres idosas em comunidade ao norte de Manhattan, na cidade de Nova York, com média etária de 74,2 anos, que não apresentavam na época da inclusão diagnóstico de demência, doença de Parkinson e antecedentes de acidente vascular cerebral. Cada participante foi submetida a entrevista individual e avaliação clínica-padrão, além de testes neuropsicológicos, por grupo independente de médicos e psicólogos.

O uso de estrogênios por via oral foi obtido através da história, no início do estudo. Durante o seguimento, de 1 a 5 anos após a consulta inicial, 167 mulheres (14,9%) desenvolveram a doença de Alzheimer. O diagnóstico da doença foi obtido por meio de evidências claras do declínio cognitivo (impedimento das atividades ocupacionais ou sociais) ou de piora nos testes neuropsicológicos. Recursos de neuroimagem também foram empregados.

O uso da estrogenioterapia foi significativamente menor nas portadoras da DA, comparada às mulheres que continuaram livres da doença. A idade do aparecimento da doença foi significativamente mais tardia nas usuárias de estrogênios, sendo o risco relativo destas comparadas às não-usuárias de 0,40 (IC 95%, 0,22 – 0,85) (Tabela 5).

Doença de Saudáveis Risco relativo
Alzheimer (IC-95%)

Não-usuárias 968 158 (16,3%) 810 1,0

TRE 156 9 (5,8%) 147 0,40 (0,22-0,85)

Total 1124 167 (14,9%) 957

A duração do uso da estrogenioterapia parece também relacionar-se a menor risco relativo, com tendência linear sobre o aparecimento da doença. Usuárias de TRE por tempo mais prolongado (> 1 ano neste estudo) apresentaram um risco menor (Figura 6). Relatam os autores que 23 pacientes usuárias correntes de estrogênios não desenvolveram a doença.

De outra parte, existe na atualidade grande preocupação com os pacientes já portadores da doença de Alzheimer, em função do prognóstico inexorável da doença e de os tratamentos atuais apresentarem eficácia desalentadora.

A ênfase no tratamento farmacológico recai sobre medicações que atuam potencializando os efeitos colinérgicos no sistema nervoso central, objetivando-se melhora na função cognitiva. Resultados ainda modestos podem ser observados com o uso da tacrina, um inibidor da acetilcolinesterase que se propõe a aumentar o tônus colinérgico cerebral e melhorar a função cognitiva dos portadores da DA, conforme anteriormente já mencionamos61,62,63,64.

Schneider et al. (1996)65, em estudo multicêntrico nos EUA, duplo-cego controlado, observou 323 mulheres com diagnóstico de doença de Alzheimer, em estágios leve ou moderado, submetidas a tratamento com tacrina em diferentes doses, variando de 40 mg/dia a 160 mg/dia, e comparou os resultados sobre a evolução da doença (por meio da impressão do investigador e de escalas psicométricas para avaliação da DA) com grupo-controle, que recebeu placebo. O acompanhamento das pacientes se fez por um período de 30 semanas. No grupo em tratamento com tacrina, 46 pacientes (14,9%) foram submetidas a TRE durante o período de observação.

Os autores demonstraram que mulheres usuárias de estrogenioterapia de reposição submetidas ao tratamento com tacrina apresentaram resposta terapêutica significativamente superior àquelas tratadas apenas com tacrina ou placebo, após análise da impressão do investigador e das diferentes escalas cognitivas (ADASc – Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Scale, CIBI – Clinician Interview-Based Impression of change, MMSE – Mini-Mental State Examination, CIC – Caregiver’s Impression of Change), concluindo que a TRE incrementa a resposta terapêutica à tacrina na doença estabelecida, parecendo se constituir em opção terapêutica válida para essas pacientes (Figura 7).

A terapêutica de reposição hormonal tem nos dias atuais várias indicações aceitas pela comunidade científica, entre as quais as de mais importância se concentram nos seus benefícios de prevenção de algumas doenças crônicas, mormente da osteoporose e das doenças cardiovasculares. Tem como propósito fundamental manter a qualidade de vida das pacientes, numa época em que se assiste a um significativo aumento da expectativa de vida em praticamente todo o mundo.

Os estados demenciais, em particular a DA, mostram incidência crescente entre os indivíduos idosos e constituem-se em grande preocupação médica e de saúde pública, visto a enorme quantidade de recursos que se despende com a doença. São desejáveis estratégias que possam minimizar o seu risco e melhorar a qualidade de vida dos pacientes acometidos.

É plausível supor que a TRH, pelo que se desenha, venha a se constituir em caminho promissor para a prevenção e mesmo para o tratamento da DA. Estas podem, no entanto, segundo o estágio atual de conhecimentos, ser consideradas também como indicações da TRH, fundamentadas em estudos epidemiológicos e nas evidências dos efeitos potencialmente benéficos dos estrogênios no SNC, colhidas de observações clínicas, de experimentação animal e de estudos in vitro.

É necessário, entretanto, um maior tempo de observação e trabalhos com casuística maior e com critérios diagnósticos bem-definidos para que se possa, sem dúvidas, comprovar em definitivo os efeitos benéficos da TRH na DA.