Osteoporose
Pós-Menopáusica

César Eduardo Fernandes, Nilson Roberto de Melo,
Salim Wehba, Rogério Bonassi Machado

A osteoporose é conceituada como sendo uma doença caracterizada por deterioração microarquitetural do tecido ósseo, com redução da massa óssea em níveis insuficientes para a função de sustentação, tendo como conseqüência elevado risco de fratura.

A osteoporose pós-menopáusica juntamente com a senil são formas primárias de osteoporose e consideradas involucionais. Constitui-se na mais comum das doenças ósseas metabólicas, afetando muitas mulheres no final de suas vidas.

Existem, por outro lado, causas secundárias de osteoporose, geralmente relacionadas a outras doenças ou fatores, que se relacionam a afecções de origem endócrino-metabólicas (hereditárias ou não), reumatológicas, renais, digestivas, neoplásicas e o uso de medicações, que interferem com o equilíbrio do cálcio (corticosteróides, anticonvulsivantes, antiácidos, entre outros).

Em 20% dos casos há uma doença secundária determinando a osteoporose, sendo que os casos restantes devem-se à variedade involucional ou primária1.

O custo social e familiar devido às fraturas osteoporóticas é muito grande. Também é elevado o custo econômico que acompanha essas fraturas. É grande o número de pessoas afetadas, sendo caro e longo o tratamento a que são submetidas.

A osteoporose constitui-se nos dias atuais em importante problema de saúde pública. Nos Estados Unidos, por exemplo, afeta mais de 25 milhões de pessoas, predispõe a mais de 1,3 milhão de fraturas ao ano, incluindo mais de 500.000 fraturas vertebrais, 250.000 fraturas de quadril e 240.000 fraturas de punho com custo estimado de 10 bilhões de dólares2.

As fraturas de vértebras, antebraço distal e fêmur proximal dos indivíduos idosos, especialmente se relacionadas a traumatismos leves, têm sido atribuídas tradicionalmente à osteoporose. Sem dúvida, estudos recentes têm revelado que mesmo fraturas do úmero proximal e a maioria das fraturas pélvicas devem definitivamente ser incluídas nessa categoria1.

As fraturas osteoporóticas mais comuns são as fraturas vertebrais. Estudos levando em conta as deformidades compressivas da coluna vertebral, independente da severidade, estimam que um terço das mulheres acima de 65 anos de idade tem uma ou mais fraturas vertebrais3.

Dado que a maioria delas é assintomática quando ocorre, torna-se difícil precisar sua real incidência. Os dados de prevalência de tais fraturas são também imprecisos, mas alguns comentários de ordem geral podem ser feitos. A relação mulher/homem é cerca de 7/1 para as fraturas vertebrais em contraste com a relação 2/1 encontrada entre as fraturas do quadril4,5. Ocorre aumento dramático e contínuo dessas fraturas após os 65 anos de idade.

Cerca de 85% das fraturas de quadril ocorrem entre as mulheres. A incidência aumenta exponencialmente com a idade, indo de 9/100.000 entre as idades de 35 e 44 anos para 3.317/100.000 mulheres/ano em pacientes com 85 anos ou mais6 (Figura 1).

No Brasil a incidência da osteoporose não é clara. Algumas tentativas são feitas visando estimá-la, tento como base a extrapolação da incidência suposta de osteoporose sobre dados dos censos populacionais fornecidos pelo IBGE. Tendo em vista que essa enfermidade tem sua epidemiologia ligada à evolução da pirâmide populacional, essas estimativas para o futuro em nosso país oferecem perspectivas muito preocupantes.

Os dados do IBGE de 1994 revelam uma população brasileira de 150 milhões de pessoas, dos quais aproximadamente 10% a 12% são de idosos (acima dos 60 anos de idade). Com base nesses dados estima-se uma população de osteoporóticos ao redor de 2,5 milhões de indivíduos. As fraturas do quadril (5% da população acima dos 65-70 anos) estariam próximas de 105 mil casos anuais, com um custo estimado ao ano de 630 milhões de reais7.

A falta de programas definidos de prevenção de osteoporose projeta o número de indivíduos osteoporóticos para o ano 2000 em 4,3 milhões, com prováveis 215 mil fraturas de colo de fêmur ao ano7. Fica clara a importância do adequado conhecimento da incidência, fisiopatologia, diagnóstico e fundamentalmente da prevenção da osteoporose, que já nos dias atuais constitui-se em importante problema de saúde pública também em nosso país.

As repercussões sobre a saúde pública das fraturas relacionadas a osteoporose podem ser dimensionadas em termos de morbidade e mortalidade. As fraturas do fêmur proximal são de longe as mais graves. Associam-se a uma diminuição da expectativa de vida de 12% ou mais8.

O aumento de mortalidade produz-se principalmente nos primeiros três ou quatro meses que seguem a fratura do fêmur proximal. São responsáveis nos Estados Unidos por grande parte das mortes acidentais em mulheres e homens com mais de 75 anos8. Outras fraturas raramente são causa de morte, a menos que o paciente tenha outras lesões associadas.

As pacientes que sobrevivem a uma fratura do fêmur proximal em geral não conseguem bons resultados nos programas de reabilitação, convivendo, não raro, com seqüelas importantes.

Metade das pacientes que antes da fratura andavam normalmente não conseguem fazê-lo posteriormente, a despeito dos esquemas de fisioterapia reabilitadora empregados, comprometendo seriamente a qualidade de vida que se segue. Passam, a partir de então, a necessitar de auxílio para os cuidados pessoais e mesmo para a higiene íntima.

A mortalidade em decorrência das fraturas vertebrais é bastante baixa se comparada com a observada após as fraturas do quadril. Por outro lado, a morbidade crônica, que se arrasta por muitos anos em grande número de mulheres acometidas, compromete seriamente sua qualidade de vida, tornando sua prevenção de extrema importância.

Os resultados do tratamento da osteoporose estabelecida costumam ser precários. Por essa razão, nos últimos anos, maior ênfase tem sido dada às medidas profiláticas, procurando-se evitar que as pacientes atinjam o estado de osteoporose, com as fraturas subseqüentes.

Uma das mais significativas conseqüências da menopausa, agora largamente reconhecida em todo o mundo, não é o temporário desconforto ocasionado pelas ondas de calor, mas sim o fato de que cerca de uma em cada quatro mulheres, na faixa etária dos 65 anos ou mais (cerca de 15 anos após a ocorrência da menopausa), pode tornar-se física e psicologicamente inválidas em decorrência dos transtornos ocasionados pela osteoporose.

Os ginecologistas são tidos, em geral, por suas pacientes como o seu primeiro médico, sendo aquele que lhe dará cuidados primários de saúde além dos cuidados próprios da especialidade. Apresenta assim o perfil ideal para o acompanhamento da mulher no período da pós-menopausa, monitorando a evolução da massa óssea e a eficácia do tratamento preventivo.

Aparentemente existe um nível de densidade óssea, acima do qual as fraturas osteoporóticas não ocorrem. Abaixo desse nível o risco aumenta progressivamente, de forma contínua. A variedade pós-menopáusica dessa desordem é de longe a mais comum, relacionada, como veremos, à perda óssea, que acompanha o estado hipoestrogênico característico do período.

O esqueleto adulto não é uma estrutura inativa como à primeira vista pode parecer. Ele sofre um contínuo processo de remodelagem no qual a reabsorção está acoplada à formação óssea. Em cada unidade de remodelação óssea parece ocorrer uma seqüência determinada de eventos. Compreende etapas sucessivas de repouso, ativação, reabsorção, fase reversa, formação (síntese de matriz e sua mineralização), com retorno à fase de repouso para iniciar novo ciclo após determinado estímulo9 (Figura 2).

As células que participam da remodelação óssea têm origem diversa. Os osteoblastos – sistema de células fixas – derivam da linhagem das células de revestimento (células da matriz mesenquimal – fibroblastos e osteoblastos), enquanto os osteoclastos – sistema de células móveis – provêm de unidades formadoras comuns de granulócitos e macrófagos da medula óssea denominadas de UFC-GM (linhagem linfócito-monócito-macrófago-osteoclasto) (Figura 3).

De outra forma, pode ser dito que o braço da reabsorção óssea é formado por células que não são próprias do tecido ósseo. São células de linhagem sangüínea que são atraídas à superfície óssea para dar início ao processo reabsortivo. O outro braço – de formação óssea – é formado por células próprias do tecido ósseo, que preenchem a lacuna de reabsorção com a síntese de matriz colagenótica (Figura 4).

Normalmente, a reabsorção e a formação são acopladas e, quando a homeostasia é ideal, pode-se esperar que a quantidade de osso no início e no fim do ciclo de remodelagem seja exatamente idêntica. Quando a mulher atinge os 40 anos de idade, a reabsorção começa a exceder a formação óssea em cerca de 0,5% ao ano.

Quando se atinge a menopausa, a quantidade de osso reabsorvida aumenta agudamente, enquanto a quantidade de osso formado aumenta moderadamente10. Dessa forma a cada ano perde-se de 1% a 3% de osso cortical e acima de 5% de osso trabecular. Essa erosão óssea mantém-se durante cerca de 10 a 15 anos, após o que a perda óssea é consideravelmente diminuída (Figura 5).

A perda óssea relacionada à menopausa resulta em 15% a 30% de decréscimo de osso trabecular e de 10% a 15% de redução do osso cortical11. Assim, a deficiência estrogênica é responsável por um terço até a metade da perda óssea observada durante a vida da mulher. Em 20 anos perde-se 50% do osso trabecular e 30% do osso cortical, proporcionando condição para elevado risco de fratura. A perda óssea é mais rápida durante os primeiros três a quatro anos após a menopausa. Nos anos seguintes ocorre uma atenuação na velocidade de redução da massa óssea.

Um estímulo inicial ativa o ciclo de remodelação. Os osteoclastos promovem erosão óssea formando uma cavidade, ao longo de duas ou três semanas, conhecidas no osso trabecular como uma lacuna de Howship, reabsorvendo um volume de osso aparentemente predeterminado. Tendo completado a tarefa, essas células multinucleadas desaparecem, sendo o seu destino incerto. São substituídos pelos osteoblastos que depositam células osteóides, reabastecendo a cavidade formada. A mineralização do osteóide, que se inicia cinco a dez dias mais tarde, completa o processo de reparo.

Muitos dos fatores que controlam a reabsorção óssea não são bem compreendidos. A ativação é um processo que parece ser controlado por fatores locais (bioquímicos e físicos) e sistêmicos, como hormônio paratireóideo, 1,25 diidroxivitamina D, calcitonina e hormônios sexuais.

Admite-se haver um sistema de comunicação entre as linhagens celulares de osteoclastos e osteoblastos para o adequado acoplamento da remodelação óssea. A reabsorção de osso velho pelos osteoclastos e a subseqüente formação de osso novo pelos osteoblastos são processos estreitamente relacionados. O termo acoplamento é usado para definir essa forte associação. Existe na realidade um verdadeiro ecossistema ósseo, intercomunicando o sistema de células móveis e fixas (Figura 6).

Mister se faz mais uma vez observar que os osteoclastos têm origem comum com a linhagem de células sangüíneas, e em princípio a hematopoiese e a osteoclastogênese podem estar sobre as mesmas influências, sofrendo interferência em princípio de substâncias localmente produzidas.

Esse ecossistema possibilita a comunicação entre os dois tipos de linhagens celulares envolvidos na remodelação óssea (osteoblastos e osteoclastos) por meio desses mensageiros localmente produzidos, denominados de "citocinas", que possibilitam o recrutamento das células progenitoras e a ativação ou depressão do processo de remodelação, tanto em relação à formação quanto à reabsorção óssea.

Existe uma lista de substâncias referidas como citocinas. Entre essas, relacionam-se as interleucinas IL-1, IL-3, IL-6, as prostaglandinas, os insulin-like growth factor (IGF), o tumor necrosis factor (TNF), o transforming growth factor-b (TGF-b), entre outras. O efeito dos estrogênios na modulação de síntese dessas citocinas será apreciado adiante.

Estudos avaliando a densidade óssea em mulheres com idade entre 20 e 50 anos indicaram que se atinge o pico de massa óssea adulta ao final ou logo após se atingir o crescimento linear do esqueleto12. Infelizmente, o pico de massa óssea adulta não pode ser influenciado de maneira significativa por dieta ou exercícios em virtude de ser, em larga escala, geneticamente determinado.

Os estrogênios atuam sobre a remodelação óssea inibindo a reabsorção, não parecendo estimular a formação de osso13. Recentemente, no entanto, foram descritos receptores de estrogênios em culturas de células ósseas, tanto em osteoblastos quanto em osteoclastos14,15.

Outros mecanismos indiretos podem atuar por meio da inibição da síntese de prostaglandinas. Entre essas, particularmente aquelas da série E podem atuar como reguladores locais das células ósseas, influenciando tanto a formação como a reabsorção. Estudos in vitro têm demonstrado um aumento de cerca de duas vezes de prostaglandina E2, liberada de culturas de ossos parietais obtidos de ratas ooforectomizadas, que são inibidas por prévio tratamento in vivo com baixas doses de estradiol16.

O hormônio paratireóideo (PTH), estimulador da reabsorção óssea, parece ter seu efeito antagonizado pelos estrogênios. Um decréscimo da atividade estrogênica leva a uma ligeira elevação dos níveis de cálcio no sangue com hipercalciúria, resultando em balanço negativo do cálcio. Concentrações plasmáticas e urinárias de cálcio, fósforo e hidroxiprolina (degradação do colágeno) aumentadas, refletindo reabsorção óssea, têm sido relatadas em mulheres após a menopausa, particularmente naquelas em que esta foi induzida artificialmente. Essas alterações têm sido prevenidas em pacientes sob reposição estrogênica.

Entre as teorias para explicar o papel dos estrogênios na supressão da perda óssea encontra-se a da calcitonina. Essa é uma teoria segundo a qual os estrogênios atuariam de maneira indireta sobre o osso, ao estimular a secreção de calcitonina pelas células medulares da tireóide e, desse modo dirigir a inibição da atividade osteoclástica, diminuindo a reabsorção óssea17,18.

Por outro lado, a deficiência estrogênica pode propiciar um aumento na sensibilidade esquelética às ações do PTH, com um aumento posterior na reabsorção óssea, ao passo que níveis mais altos de estrogênios podem reduzir a atividade do PTH circulante19,20,21.

Conforme anteriormente mencionado, no mecanismo local de remodelação óssea, o papel das citocinas tem grande importância, que podem ser moduladas pela ação estrogênica.

Não está claro no presente momento quais funções osteoblásticas são moduladas pelos estrogênios. Tem sido difícil demonstrar efeitos proliferativos ou de diferenciação dos estrogênios sobre os osteoclastos. Parece mais consistente, com base nos estudos in vivo, que os estrogênios exerçam os seus efeitos diminuindo a atividade osteoclástica.

Admite-se assim que estrogênios atuam nos osteoblastos estimulando ou inibindo a produção de substâncias que controlariam a função osteoclástica. Por esse mecanismo os estrogênios controlam, de maneira indireta, a função osteoclástica via atuação direta no osteoblasto, pela elaboração de um ou mais fatores.

Esses fatores derivados dos osteoblastos podem ser fatores estimuladores ou inibidores da atividade osteoclástica, denominados respectivamente de OB-OCSF (osteoblast-derived osteoclast-stimulating factors) e OB-OCIF (osteoblast-derived osteoclast-inhibitory factors). Os OB-OCSF poderiam ser inibidos pela ação estrogênica, enquanto os OB-OCIF seriam estimulados na presença desse hormônio.

As interleucinas IL-1 e IL-6 podem ser as substâncias que atuam como OB-OCSF, visto a sua potente ação como estimuladora da atividade osteoclástica. Essas interleucinas poderiam ser derivadas dos osteoblastos ou seus precursores na medula óssea ou em células adjacentes. Observa-se diminuição dessas interleucinas in vitro na presença de 17b-estradiol22.

O OB-OCIF pode ser, entre outros, o TGF-b, que é liberado pelos osteoblastos em resposta à estimulação estrogênica. Essa citocina exerce potente ação mitogênica in vitro sobre células precursoras dos osteoblastos. Por outro lado, também diminui diretamente a reabsorção osteoclástica e inibe o recrutamento de células precursoras dos osteoclastos da medula óssea. Dessa forma, os estrogênios poderiam atuar aumentando a produção de TGF-b, inibindo assim a atividade osteoclástica. Tem-se demonstrado também ação direta in vitro dos estrogênios reduzindo a atividade dos osteoclastos, inclusive a produção de enzimas lisossômicas22,23,24,25,26,27 (Figura 7).

O uso de doses adequadas de estrogênios em terapêutica de reposição hormonal (TRH) claramente confirma o efeito protetor desses esteróides na conservação da massa óssea. Os efeitos dos estrogênios parecem ocorrer universalmente no esqueleto, incluindo os principais sítios de fratura osteoporótica. Estudos têm demonstrado que pelo menos 40 a 60 pg/ml de estradiol plasmático são necessários para adequada proteção óssea.

Quando o tratamento de reposição hormonal é interrompido, observa-se acelerada perda de massa óssea, que se assemelha à observada com a menopausa natural28. A reposição hormonal com propósito de conservação da massa óssea para ser eficaz precisa ser mantida por alguns anos. Não está estabelecido, em definitivo, o período adequado de tratamento visando a esse objetivo. Admite-se que um período de cinco a dez anos possa ser necessário para redução das fraturas osteoporóticas, quando a reposição hormonal teve início imediato no período pós-menopáusico.

Observa-se, pelo exposto, que diferentes mecanismos são propostos para explicar a modulação dos estrogênios no metabolismo local do tecido ósseo. De outra parte, tem-se a esperança de que um conhecimento melhor desses mecanismos locais, que modulam a remodelação óssea, poderão no futuro permitir uma melhor manipulação desse ecossistema, com substâncias que farmacologicamente possam favorecer um balanço final com ganho de massa óssea.

Outras influências endócrinas podem incluir insulina, glicocorticóides e hormônio tireóideo. As influências genéticas também podem explicar as diferenças raciais encontradas, como a maior incidência entre caucasianos e orientais comparados à raça negra, que parece ter alguma proteção em relação à osteoporose29.

Tomados em conjunto os fatores genético e hormonal, pode-se dizer que a massa óssea é geneticamente determinada e após a menopausa controlada por meio de hormônios.

Doenças intercorrentes que causem incapacidade temporária ou definitiva (por exemplo artrite reumatóide) e o uso prolongado de certas medicações, em especial os glicocorticóides, podem acarretar considerável prejuízo à massa óssea. Igualmente, a ingestão de álcool e o tabagismo também diminuem a massa óssea12. A obesidade em contrapartida oferece um efeito protetor a obesidade.

Especula-se aqui, além de níveis estrogênicos mais elevados entre as obesas, a influência genética e a ação do próprio peso em fortalecer o esqueleto30.

Contribui, na pós-menopausa, para o balanço negativo do cálcio a diminuição que se observa na absorção intestinal, associada a maior eliminação desse mineral pelos rins. Admite-se também que a ingestão de cálcio em mulheres na pós-menopausa está aquém dos requerimentos nutricionais exigidos nesse período, que está em cerca de 1.000 mg diários.

O conceito de limiar de fratura está intimamente ligado à condição estrutural de sustentação do esqueleto, que por sua vez se correlaciona com a massa óssea presente. Inicialmente esta podia ser determinada com base em estudos histomorfométricos. Atualmente empregam-se medidas indiretas da massa óssea com a mesma finalidade, como teremos a oportunidade de referir.

A perda óssea, como se viu, tende a ser mais acentuada nos primeiros anos que seguem a menopausa ou a ooforectomia bilateral. Por tais motivos e dentro da óptica apresentada, a perda da função ovariana representa por si só um risco para o desenvolvimento da osteoporose. Sabe-se que nem todas as pacientes desenvolverão a osteoporose pós-menopáusica. No entanto, é conhecido dos estudos epidemiológicos que cerca de uma em cada quatro mulheres desenvolverão a moléstia por volta dos 70 anos de idade.

A identificação dessas pacientes é da maior importância e pensamos que essa tarefa deva ser atribuída ao ginecologista. Dessa forma, didaticamente pode-se dividir o roteiro propedêutico básico para a avaliação do risco de desenvolvimento da doença nos seguintes itens.

Os fatores tradicionais de risco para a osteoporose incluem mulheres em geral de raça branca, com história familiar, de estatura baixa e magras (estrutura óssea frágil e delicada). O risco aumenta bastante se elas têm menopausa prematura ou cirúrgica e não são submetidas a terapêutica de reposição hormonal.

Esses fatores podem ser referidos como iniciadores e inevitáveis. Existem outros, no entanto, que podem acelerar a perda óssea, sendo passíveis de controle para cada indivíduo que os apresente. Entre esses alinham-se os fatores nutricionais, a inatividade física, os hábitos de vida e vícios. Algumas afecções médicas e o uso de determinadas medicações podem estar associados à perda de massa óssea. Os fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento da osteoporose podem ser observados na Tabela 1.

Tabela 1
Características das mulheres de risco para osteoporose

Primárias ou idiopáticas Secundárias

Inevitáveis Condições médicas

- Raça branca ou oriental - Insuficiência renal crônica

- História familiar - Gastrectomias e anastomoses

- Menopausa natural ou cirúrgica intestinais

- Fenótipo: baixa estatura, magra - Síndromes de malabsorção

Aceleradores Endocrinopatias

- Fatores nutricionais - Hiperparatireoidismo

Cálcio < - Hipertireoidismo

Vitamina D > - Diabetes mellitus

- "Roubadores" de osso Medicações

Cafeína - Anticonvulsivantes

Proteínas - Antiácidos (com alumínio)

Fibras - Hormônios da tiróide

Alimentos ácidos

Sal, álcool

- Inatividade física

- Tabagismo

Avaliação laboratorial da remodelação óssea

Os exames laboratoriais visando comprovar alterações da remodelação óssea, denunciativas do aumento da reabsorção que caracteriza a osteoporose involutiva do tipo I, apresentam resultados de interpretação difícil, além de problemas metodológicos, tornando seu emprego na atualidade ainda pouco usual entre os ginecologistas. Registre-se, no entanto, que novos marcadores mais sensíveis têm sido identificados, tornando bastante promissor o seu emprego no diagnóstico da perda óssea e no monitoramento das pacientes sob tratamento com fármacos que atuam no metabolismo ósseo.

A importância clínica da identificação precoce das pacientes com risco de osteoporose, visando à introdução do tratamento preventivo, tem contribuído para a pesquisa de novos marcadores de remodelação óssea que possam indicar a taxa de perda do tecido ósseo. As técnicas incluem a identificação plasmática ou urinária de proteínas ou fragmentos protéicos, colagenóticos ou não, de forma isolada ou em grupos de substâncias que se propõem separar indivíduos com perda óssea rápida daqueles com perda lenta.

A medida da massa óssea, como veremos posteriormente, pode por si só servir como índice de risco, sendo que as mulheres que apresentam massa óssea baixa na época da menopausa são as mais propensas ao desenvolvimento da osteoporose.

Os marcadores bioquímicos da remodelação têm, em tese, a vantagem de mostrar a realidade momentânea da remodelação óssea, contrariamente à densitometria óssea, que poderia apenas expressá-la retrospectivamente. Outrossim, esses exames, além de identificar as perdedoras rápidas de massa óssea, permitem predizer o prognóstico das pacientes que responderão melhor ao tratamento com as drogas anti-reabsortivas ou estimuladoras da formação óssea. Por último, em curto espaço de tempo, podem atestar a eficácia ou não do fármaco empregado, prestando-se portanto à monitoração do tratamento.

Descrevem-se inúmeros marcadores bioquímicos da remodelação óssea. Faremos menção apenas aos mais conhecidos e com citações mais freqüentes.

Existem no presente momento vários potenciais marcadores da formação óssea. Durante muitos anos houve um único marcador que dava informação sobre o lado da formação no processo de remodelação, que era a fosfatase alcalina sérica.

No osso, a fosfatase alcalina sérica ósseo específica (B-AP) é produzida pelos osteoblastos e liberada na circulação sangüínea. Faz parte do pool da fosfatase alcalina sérica (T-AP), representando habitualmente cerca de 11% a 16% do total plasmático. A fosfatase alcalina sérica total, por sua vez, é relativamente estável, fácil e barata de medir, mas não é específica para o osso, pois um único gene produz a mesma enzima no fígado, rim e intestino, além do osso.

Novas técnicas de radioimunoensaio têm permitido a dosagem isolada da fração óssea, cujo papel ainda não é inteiramente conhecido32,33. Embora na exclusão de doenças hepáticas a dosagem da T-AP apresente boa correlação com a B-AP, a dosagem desta última tem a vantagem de ser relativamente independente de interferência de outras doenças que intervêm com outras fontes de fosfatase alcalina. Apresenta boa correlação com a dosagem de osteocalcina, parecendo no entanto que essas duas substâncias possam expressar aspectos diferentes da remodelação óssea.

A osteocalcina, inicialmente denominada de BGP (bone Gla protein), ou proteína do osso vitamina K dependente, é uma proteína não-colagenótica, presente em maior quantidade na matriz óssea, constituindo cerca de 20% a 25%. Acredita-se que a osteocalcina derive exclusivamente dos osteoblastos com seus níveis séricos refletindo sobretudo a formação óssea. Seu metabolismo não é exatamente conhecido. Uma vez sintetizada é incorporada na matriz óssea e liberada na circulação sangüínea, podendo ser identificada no plasma por técnicas de radioimunoensaio. Costuma estar alta em situações de elevada remodelação óssea (exemplo: hiperparatireoidismo e doença óssea de Paget) e diminuída em situações de comprometimento da remodelação óssea (hipotireoidismo mixedematoso). De outra parte observa-se seu aumento no período pós-menopáusico e diminuição nas pacientes neste período da vida em terapêutica de reposição hormonal.

Existem novos marcadores da formação óssea de potencial importância, como o peptídeo procolágeno I, em especial o derivado aminoterminal (P coll I-N), que é um produto intermediário do metabolismo extracelular do colágeno tipo I. Esses peptídeos circulam no sangue e como tal podem tornar-se medidas sistêmicas do colágeno ósseo, componente predominante da matriz óssea. Essa possibilidade acrescenta importante medida para avaliar eficácia terapêutica, visto que as técnicas disponíveis refletem apenas o metabolismo mineral ósseo isolado.

Duas outras proteínas secretadas pelos osteoblastos, a osteonectina e sialoproteína óssea II, aguardam desenvolvimento de técnicas mais específicas de radioimunoensaio para que possam ser empregadas clinicamente. Apresentam o inconveniente de serem também produzidas pelas plaquetas, não sendo portanto específicas do tecido ósseo.

Entre os marcadores bioquímicos da reabsorção óssea, dispõe-se da dosagem do cálcio urinário de 24 horas, da relação cálcio/creatinina e hidroxiprolina/creatinina na urina de jejum, da dosagem sérica da fosfatase ácida tártaro-resistente, da piridinolina, da deoxipiridinolina e dos fragmentos (cross-links) amino e carboxiterminais das moléculas do colágeno.

Admite-se que as pacientes que apresentem baixo cálcio na urina de 24 horas ou baixa relação cálcio/creatinina na urina de jejum, sem o uso de diuréticos tiazídicos, estão em regime de baixa ingestão de cálcio ou apresentam problemas de absorção. Tem sido utilizado, quando elevado, como um dos indicadores clássicos de reabsorção óssea aumentada, ainda que não seja específico da remodelação óssea. São empregados rotineiramente em protocolos de pesquisa do metabolismo de cálcio e em situações clínicas.

A relação hidroxiprolina/creatinina aumentada na urina de jejum pode estar associada com condições de elevada reabsorção óssea, incluindo hipertireoidismo, hiperparatireoidismo e doença de Paget, não sendo específica do estado pós-menopáusico. Em estudos prospectivos a hidroxiprolina urinária aumenta por ocasião da menopausa e é reduzida pela terapia estrogênica18. Tem utilização clínica e em pesquisa como marcador bioquímico da reabsorção óssea. Apesar disso, no entanto, não parece ser de forma isolada, quando do estudo individual de casos, inteiramente confiável, uma vez que pode estar normal em pacientes com osteoporose18.

Marcadores mais sensíveis da reabsorção óssea têm sido desenvolvidos. A piridolina e a deoxipiridolina, que fazem a ligação (cross-links) entre as moléculas do colágeno, parecem ser específicas para o colágeno do osso e da cartilagem. Em conseqüência de o tecido ósseo ser a fonte mais abundante de colágeno e de apresentar maiores taxas de remodelação comparada a outros tecidos conjuntivos tais como a cartilagem, a dosagem da piridinolina e, em especial, da deoxipiridinolina na urina expressam potencialmente a reabsorção óssea. Seus níveis são elevados em doenças que se caracterizam por alta remodelação óssea, estando também aumentados após a menopausa. Correlaciona-se com a reabsorção óssea medida em amostras de biópsia da crista ilíaca e não são influenciadas pela dieta.

A fosfatase ácida é uma enzima lisossômica presente em vários tecidos (próstata, baço, eritrócitos, plaquetas, etc.), incluindo o tecido ósseo. Trata-se em realidade de diferentes isoenzimas, que podem ser separadas pelos métodos eletroforéticos. A fosfatase ácida do osso, por sua vez, é resistente ao L(+)-tártaro, enquanto a isoenzima prostática da fosfatase ácida é inibida34. A fosfatase ácida tártaro-resistente corresponde, no plasma normal, à fração identificada eletroforeticamente vinda do osso, refletindo dessa forma a atividade osteoclástica. Apresenta no entanto dificuldades metodológicas na sua determinação (instabilidade em amostras congeladas e baixa especificidade), necessitando de ensaios de melhor qualidade para permitir o seu uso na clínica diária.

A maioria dos cross-links de piridinolina são excretados ligados a fragmentos de peptídeos das moléculas do colágeno, podendo sua dosagem expressar um índice quantitativo do pool total de piridinolina. O fragmento aminoterminal do final da molécula do colágeno humano contém 60% de deoxipiridinolina, sendo denominado de NTX (cross-linked N-telopeptide). Medidas urinárias de NTX proporcionam uma medida reprodutível da taxa de reabsorção óssea. Seus resultados correlacionam-se com as mediadas nas mesmas amostras de piridinolina e deoxipiridinolina35. Esse marcador reflete as mudanças de remodelação óssea da transição menopáusica e responde como se espera aos tratamentos com medicações anti-reabsortivas36,37,38.

Existem novas proposições de marcadores da remodelação óssea. Entre elas, a dosagem do fragmento carboxiterminal piridinolina do telopeptídeo do colágeno tipo I (ICTP). O ICTP é um fragmento cross-link que é liberado no fluido extracelular quando da quebra do colágeno por ocasião da reabsorção óssea. Com a melhora de sensibilidade dos ensaios poderá ser usado no futuro para identificar variações no processo reabsortivo ósseo.

A interpretação dos resultados dos marcadores de remodelação óssea ainda é difícil para os ginecologistas, havendo por parte deles uma predileção em acompanhar a evolução da massa óssea pelos exames densitométricos seriados. É possível, no entanto, que a análise dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea possa ganhar a aceitação desses especialistas à medida que forem melhorando o erro de precisão, tornando-se menos onerosos, com interpretação mais fácil de seus resultados e possibilitando uma monitoração mais rápida dos resultados terapêuticos.

Quantificação da Massa Óssea

Aparentemente existe um nível de massa óssea, abaixo do qual existe grave comprometimento da microarquitetura óssea, com elevado risco de fratura. As mulheres que chegam à menopausa com melhor patrimônio ósseo são as que têm menor risco para o desenvolvimento futuro de osteoporose (Figura 8). Nesse sentido a densitometria reveste-se de grande importância para a identificação de pacientes com baixo pico de massa óssea.

As medidas de densidade podem ser empregadas na avaliação de pacientes, visando à quantificação da massa óssea, e em situações nas quais haja interesse no seu monitoramento. Prestam-se portanto para avaliar mulheres assintomáticas com propósitos de determinar a necessidade de intervenção profilática para conservar a massa óssea, para o diagnóstico da osteoporose em pacientes com sintomas, nas alterações sugestivas de baixa massa óssea em radiografias simples e para monitorar a eficácia do tratamento.

Diferentes técnicas têm sido empregadas para o estudo da massa óssea, especialmente nos locais de fratura. O estudo radiológico convencional é útil para o diagnóstico nas pacientes sintomáticas, não se prestando a avaliação de perdas iniciais ou no monitoramento das pacientes em tratamento. As alterações da radiotransparência ou de conformidade vertebral, denunciando osteoporose, tornam-se evidentes somente quando já ocorreu redução de 30% a 50% da massa óssea.

Atualmente, emprega-se a densitometria óssea de emissão dupla. É realizada principalmente na coluna e no fêmur, constituindo-se em bom método para avaliação do osso trabecular. Tem como fonte de energia os raios X. Sua precisão e exatidão são excelentes, a dose de radiação é baixa e a aceitabilidade das pacientes é elevada.

Os resultados da densitometria são referidos em g/cm2 de densidade mineral óssea ou BMD (bone mineral density). São usualmente comparados com a curva de distribuição da população normal de mesma idade (t-score) e de adultos jovens (z-score). Essa comparação é expressa percentualmente em relação à média de normalidade ou em desvios-padrão da curva de distribuição populacional de indivíduos normais.

Estudos têm sido feitos com a ultra-sonografia para avaliação de algumas regiões ósseas como as falanges, a patela e o calcâneo. Tem algumas vantagens sobre a densitometria: não expõe as pacientes à radiação, é disponível para uso portátil e é significativamente mais barato. Vem ganhando aceitação como medida da qualidade do osso, embora não se tenha claro exatamente quais características físicas do osso podem ser avaliadas por esse método.

A ultra-sonografia óssea deve ser considerada no presente como um método emergente, com seu definitivo papel ainda a ser estabelecido. Não está claro o seu lugar como método de imagem para estudo ósseo nem tampouco a sua correlação com a densitometria óssea convencional. As decisões clínicas, tendo em conta a medida da massa óssea, parecem mais apropriadas que sejam tomadas, no estágio atual dos conhecimentos, pela densitometria óssea, aguardando-se estudos posteriores para sabermos o exato significado da avaliação óssea pela ultra-sonografia.

Em comparação com a hipertensão arterial, que é tida como "assassino" silencioso, a osteoporose é considerada como um "ladrão" silencioso. Insidiosamente, durante anos, subtrai do esqueleto suas reservas, tornando-o tão frágil que, não raro, se quebra espontaneamente.

As fraturas, em geral decorrentes de mínimos traumatismos, constituem-se na conseqüência principal da osteoporose. A fratura por esmagamento da vértebra e a fratura de Colles são muito comuns na osteoporose pós-menopáusica, ao passo que o colo do fêmur afeta mulheres em grupo etário mais idoso. O colapso vertebral assintomático não é raro, parecendo que a maioria das fraturas por esmagamento não apresenta sintomas agudos. Fraturas cuneiformes anteriores da coluna dorsal podem ser relativamente assintomáticas. Levam, no entanto, progressivamente à perda da altura e à cifose dorsal.

Por outro lado, um episódio de dor aguda nas zonas compreendidas entre a coluna dorsal média e a coluna dorsal inferior ou lombar superior, em repouso ou durante a atividade diária de rotina, pode ser o primeiro sintoma de osteoporose. O início da dor em geral é brusco e os pacientes, na maioria das vezes, lembram-se do momento exato em que teve início.

Habitualmente, conseguem identificar a vértebra em que a dor começou. Os fatores de piora da dor são a posição em pé ou sentada, com melhora em repouso no leito na posição de decúbito. Tosse, espirro e esforço para defecar podem ser acompanhados de exacerbação da dor. A dor aguda desaparece em várias semanas, com ou sem terapêutica analgésica. Pode ocorrer hemorragia retroperitoneal no sítio da fratura, levando à distensão abdominal e ilíaca.

O exame físico pode revelar contração dos músculos paravertebrais, que é palpável e freqüentemente visível. A coluna é sensível à pressão e à percussão ao redor da fratura, mas habitualmente não se identifica um ponto doloroso preciso, pois a fratura encontra-se mais na parte anterior do corpo vertebral que na altura dos elementos palpáveis do arco posterior.

Em cada episódio de colapso vertebral segmentar e cifose progressiva, a altura da paciente pode diminuir de 2 a 4 cm. Uma comprovação indireta da perda de altura e a comparação desta com a envergadura. Normalmente essas duas medidas se equivalem, havendo predomínio da envergadura sobre a altura nas pacientes com episódios de repetidas compressões vertebrais.

Embora a dorsalgia em decorrência das fraturas vertebrais seja o sintoma clínico mais comum da osteoporose, observa-se que em certas pessoas uma fratura da parte proximal do fêmur (na ausência ou em conseqüência de um leve traumatismo) ou, ainda, uma fratura da extremidade distal do rádio, devido a uma queda sobre o punho em extensão, pode ser o primeiro sintoma da enfermidade.

A ocorrência da fratura do quadril depende de numerosos fatores, principalmente do grau do trauma e da capacidade de resistência do osso. O aumento da probabilidade de quedas em idosos, associado a distúrbios neurológicos e cardíacos, é um fator de risco independente para todo tipo de fraturas.

Durante os longos intervalos que separam os episódios de fraturas por compressão das vértebras, as pacientes mantêm-se assintomáticas. Algumas delas, no entanto, referem uma dor postural crônica, surda, que se atenua graças a períodos freqüentes de repouso intermitente em posição horizontal.

Existem complicações a longo prazo em decorrência das fraturas de compressão das vértebras. As mais incômodas devem-se à restrição das cavidades torácica e abdominal. As pacientes, como resultado das alterações posturais, referem cansaço fácil e intolerância ao esforço. Apresentam alterações dispépticas, com sensação precoce de saciedade e intumescimento pós-prandial, mesmo em pequenas refeições.

O termo "osteoporose secundária" é reservado para a perda óssea, cuja etiologia exclui a osteoporose juvenil primária, o hipoestrogenismo da pós-menopausa e a senilidade. As causas de osteoporose secundária estão relacionadas na Tabela 2.